En 1989 se marchó a Europa para jugar en el Pisa Calcio. En este equipo permaneció tres temporadas. En 1992 fichó por el Sevilla Fútbol Club. Su debut en la Primera División de España se produjo el 6 de septiembre de 1992 en el partido Albacete 3 - 4 Sevilla. Con este equipo jugó dos temporadas bajo las órdenes de Carlos Salvador Bilardo y coincidió con el breve paso de Diego Armando Maradona por la entidad andaluza. En 1994 fichó por el Club Atlético de Madrid por tres años y se convirtió en uno de los capitanes del equipo e ídolo de la afición. Su mejor temporada fue la 1995/96, siendo una pieza clave en el equipo que conquistó el histórico doblete ganando la Liga y la Copa del Rey en una misma temporada.
En 1997, regresó a Italia, para jugar en el Inter de Milán, donde consiguió proclamarse campeón de la Copa de la UEFA. Más tarde, fichó por la SS Lazio, equipo en el que consiguió cuatro títulos: una Liga italiana, una Copa de Italia, una Supercopa de Italia y una Supercopa de Europa. En 2003, fichó de nuevo por el Atlético de Madrid, donde permaneció dos temporadas más jugando como líbero. Simeone disputó un total de 197 partidos en la Primera División de España. En el año 2005 regresó a Argentina para jugar en Racing Club, donde se retiró del fútbol profesional en 2006.