Infección y aterosclerosis

Introducción

En la American College of Cardiology (ACC) 50th Annual Scientific Session se han presentado varias publicaciones que reflejan el interés existente en la actualidad por el posible papel que desempeña la infección en el desarrollo de la aterosclerosis. La mayor parte de las líneas de investigación se han centrado predominantemente en estudios seroepidemiológicos con el objetivo de demostrar una asociación entre aterosclerosis e infección por un patógeno específico, o bien en los efectos «pro-ateroscleróticos» ejercidos por diversos patógenos como resultado de la infección directa de las células de la pared vascular.Un ejemplo de los datos cada vez más abundantes que sugieren la existencia de este papel de la infección ha sido la publicación presentada por Bauriedel y colaboradores. ^[1] Estos investigadores obtuvieron muestras de aterectomía coronaria de lesiones primarias de pacientes con angina inestable y estable, y las estudiaron en relación con la presencia de proteína C reactiva (PCR), proteína de choque térmico 60 (cHSP 60) de Chlamydia pneumoniae y HSP60 (hHSP 60) humana. Observaron que la expresión de cada una de estas proteínas era significativamente mayor en las lesiones inestables en comparación con las estables, lo que sugiere que la presencia de C. pneumoniae en la pared vascular puede constituir un estímulo crónico para procesos inflamatorios, de tensión o ambos implicados en la rotura de la placa.No obstante, parece que la interacción entre la infección y la aterosclerosis es más compleja de lo que podrían ser los mecanismos relacionados con la infección directa de la pared vascular por un único patógeno. Así, dos interesantes conceptos relativos al papel de la infección en la aterogénesis han servido como centro principal de discusión en esta reunión anual del ACC. El primero es el papel que desempeñan los mecanismos secundarios a las modificaciones que las infecciones distantes (es decir, los que no derivan de los efectos de la infección directa de la pared vascular) inducen en la patobiología de la pared del vaso, mientras que el segundo es la importancia del reciente concepto de «cantidad de patógenos».

Respuestas Inmunitaria E Inflamatoria Sistémicas

Recientemente, Zhou y colaboradores ^[2] demostraron que la infección por citomegalovirus (CMV) incrementa la respuesta neoíntima frente a la lesión vascular aguda en el modelo de lesión carotídea de la rata, en ausencia de infección directa de la pared vascular. Los efectos vasculares observados deberían, por tanto, estar mediados por algún mecanismo humoral como las alteraciones producidas por las citocinas circulantes inducidas por la infección, o la respuesta inmunitaria frente a la infección en la que pueden jugar algún papel los mecanismos autoinmunes.Algunas de las publicaciones presentadas en la reunión de este año se refieren a este concepto. Una ha sido la de David Rott y colaboradores ^[3] del Cardiovascular Research Institute (CRI) del Washington Hospital Center. El Dr. Rott observó que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria y que la MCP-1 es clave para el reclutamiento de monocitos hacia la lesión vascular. Este investigador y sus colaboradores observaron que el suero de ratones infectados por citomegalovirus múrido (MCMV) inducía la expresión de MCP-1 por parte de células endoteliales (CE). Además, el suero de los ratones infectados contenía interferon (IFN)-gamma, mientras que en el suero de los ratones no infectados el IFN-gamma era indetectable. La pre-incubación del suero de ratón infectado con anticuerpos monoclonales anti-IFN-gamma disminuyó de manera significativa la expresión de MCP-1 por parte de las CE e inducida por el suero, lo que indica que las modificaciones inducidas por el suero en la expresión de MCP-1 se deben, al menos en parte, al IFN-gamma. Rott y colaboradores también señalaron que si estas modificaciones en la función de las CE también se produjeran como respuesta frente a la infección in vivo, podrían -mediante el reclutamiento de monocitos y células T- potenciar la inflamación en la pared vascular y dar lugar a una exacerbación de la aterogénesis.Parece probable en la actualidad que los factores autoinmunes formen parte de los mecanismos responsables de la aterosclerosis, y que la infección podría ser uno de los factores inductores de la autoinmunidad. Este efecto podría derivar en parte de la similitud molecular, un mecanismo que requiere que el patógeno infectante contenga péptidos similares a los que están presentes en las proteínas del huésped. La respuesta inmunitaria resultante, aunque estimulada por los antígenos de los patógenos y dirigida contra ellos, también afecta a los tejidos del huésped que contienen los péptidos de reacción cruzada.

Función de las proteínas de choque térmico

La posible realidad de este concepto ha sido sugerida en estudios en los que se han identificado autoanticuerpos frente a proteínas de choque térmico (HSP) en pacientes con aterosclerosis.^[4-7] La expresión de estas proteínas intracelulares ubicuas, que normalmente están presentes en concentraciones bajas, aumenta en respuesta a la sobrecarga o tensión, lo que hace que partes de estas proteínas sean transportadas hasta la membrana celular en donde son accesibles al sistema inmunitario. Es destacable el hecho de que todas las bacterias codifican HSP y que los virus, aunque en general no codifican HSP, incorporan las HSP del huésped en sus cubiertas cuando presentan gemación en las células del huésped. Por tanto, la respuesta inmunitaria dirigida contra las HSP de un patógeno podría, mediante mecanismos de reactividad cruzada, contribuir al desarrollo de la aterosclerosis.La publicación presentada por Zhu y colaboradores^[8] del Washington Hospital Center's Cardiovascular Research Institute de Bethesda, esta en consonancia con el concepto de que los mecanismos autoinmunes, específicamente los relacionados con las HSP, desempeñan un papel en la aterosclerosis. Muestras de sangre obtenidas de 391 pacientes estudiados por cardiopatía isquémica (CI) mediante angiografía coronaria fueron evaluadas para determinar la presencia de anticuerpos IgG frente a HSP60 humana. Estos investigadores observaron que los títulos medios de anticuerpos HSP60 eran mayores en los pacientes con CI que en los pacientes sin esta enfermedad (P = 0,008). Un dato importante es que los anticuerpos HSP60 presentaron relación con la gravedad del proceso. La prevalencia de los anticuerpos HSP60 fue del 76, el 80 y el 85 % en los pacientes con afectación de 1,2 y 3 vasos, respectivamente, en comparación con el 64 % en los pacientes sin CI. Los autores terminan señalando que «Aunque no de manera concluyente, estos hallazgos son compatibles con el concepto de que la autoinmunidad desempeña un papel en la aterogénesis, y que las HSP representan uno de los determinantes autoantigénicos»

El Concepto De Cantidad De Patógenos En La Aterosclerosis

Los estudios que se han llevado a cabo en relación con el papel que desempeña la infección en la aterosclerosis han estado generalmente dedicados a la investigación de un único patógeno. En estos estudios, que se han realizado en muchos laboratorios diferentes, se han identificado de manera independiente varios patógenos candidato que podrían estar relacionados de manera causal con la aterosclerosis.^[9] Sin embargo, en los estudios más recientes efectuados por Zhu y colaboradores se ha sugerido que el efecto de la infección sobre la aterogénesis está relacionado con el número total de patógenos con los que está infectado el paciente, un concepto que se denomina «cantidad de patógenos». En un estudio de corte transversal^[10] se ha demostrado que aunque varios patógenos individuales (CMV, virus de la hepatitis A, virus herpes simple 1 y 2 [VHS1 y VHS2], C pneumoniae) se asocian de manera variable al riesgo de CI, es la cantidad total de patógenos la que relaciona de manera más significativa la infección con la aterogénesis. Es destacable el hecho de que el aumento en la cantidad de patógenos se asocia a un incremento en los niveles de PCR. Dado que se supone que la PCR refleja la inflamación,^[11-16] al menos parte de la asociación entre la cantidad de patógenos y la CI podría ser debida a la inflamación inducida por la infección, que daría lugar a la génesis de células inflamatorias y citocinas que podrían exacerbar los procesos aterogénicos que tienen lugar en la pared vascular.En un segundo estudio,^[17] con diseño prospectivo, se determinó el nivel de anticuerpos frente a CMV, virus de la hepatitis A, VHS1 y VHS2, C pneumoniae y Helicobacter pylori en más de 900 pacientes con CI establecida mediante angiografía. En el seguimiento se observó que a medida que aumentaba el número de patógenos que afectaban al paciente, también aumentaba el riesgo de infarto miocárdico o de fallecimiento. Los patógenos seleccionados en ambos estudios compartían dos características comunes: todos son patógenos intracelulares obligados, y todos dan lugar a una respuesta inmunitaria persistente que dura toda la vida (manifiestada por el incremento en los niveles de anticuerpos).

¿Cómo influyen los patógenos múltiples en la aterogénesis?

El papel que desempeñan los patógenos múltiples en la aterogénesis también aparece sugerido en la reciente publicación llevada a cabo en el laboratorio del doctor George Wick.^[18] Estos investigadores determinaron mediante ecografía dúplex de alta resolución las modificaciones en la aterosclerosis carotídea producidas a lo largo de 5 años en 826 hombres y mujeres de 40 a 79 años de edad. La presencia de infección respiratoria crónica, infección del sistema urinario, infección dentaria y otras infecciones aumentó el riesgo de desarrollo de aterosclerosis. En las personas con infecciones crónicas, el riesgo de aterosclerosis fue mayor en los que presentaban una respuesta inflamatoria prominente reflejada por marcadores de inflamación sistémica como las moléculas de adhesión solubles y la endotoxina bacteriana circulante, los niveles de hHSP60 soluble y los anticuerpos frente a HSP65 de micobacterias.La discusión durante la reunión también se centró en los datos contradictorios respecto a la importancia relativa de los diferentes patógenos en la aterogénesis coronaria. Por ejemplo, en la publicación de Zhu antes reseñada los únicos patógenos individuales relacionados con la evolución de la CI fueron tres virus: CMV, virus de la hepatitis A (VHA) y VHS2. C pneumoniae y H pylori no se relacionaron de manera significativa con la evolución. En una publicación presentada en la reunión del ACC y relacionada con esta importante cuestión, Chandra y colaboradores, [19] del William Beaumont Hospital, Royal Oak, Michigan, realizaron un estudio prospectivo sobre 418 pacientes consecutivos diagnosticados de síndrome coronario agudo. A los 12 meses, observaron que los marcadores sistémicos de inflamación elevados eran factores predictivos independientes de complicaciones cardíacas; no obstante, la seropositividad frente a C pneumoniae no se asoció a una evolución adversa a largo plazo.

Diseño De Estrategias Terapéuticas Para Contrarrestar El Proceso Infeccioso

¿Pueden desempeñar algún papel los antibióticos? Estos resultados tienen una importancia crítica para el desarrollo de estrategias terapéuticas basadas en el concepto de que la infección desempeña un papel en el desarrollo de la CI y en la evolución de la misma. Por ello, en la actualidad se están realizando varios ensayos clínicos de gran tamaño con antibióticos del grupo macrólido dirigidos contra C pneumoniae. Si los virus fueran los patógenos principales, la actividad antimicrobiana de los antibióticos no debería funcionar (sin embargo, debemos subrayar que estos antibióticos poseen actividad antiinflamatoria además de su actividad antimicrobiana).En este sentido, durante la reunión anual del ACC se han presentado dos estudios diferentes. Stone y colaboradores^[20] del St. George's Hospital Medical School, Londres, Reino Unido, realizaron un ensayo clínico de intervención aleatorizado y con control placebo para determinar los efectos de los antibióticos (eficaces frente a C pneumoniae y H pylori) sobre los marcadores inflamatorios séricos y sobre las complicaciones cardíacas importantes (CCI) en 325 pacientes con síndromes coronarios agudos. Los pacientes fueron distribuidos de manera aleatoria en uno de tres grupos de tratamiento, cada uno de los cuales tuvo una duración de 1 semana:

1. Azitromicina, 500 mg cada día; omeprazol, 20 mg 2 veces al día; metronidazol, 400 mg 2 veces al día (frente a clamidias)
2. Amoxicilina, 500 mg cada día; omeprazol, 20 mg 2 veces al día; metronidazol, 400 mg 2 veces al día (frente a, H pylori)
3. Placebo

Los autores no observaron diferencias en la frecuencia o cronología de las CCI entre los grupos de azitromicina o amoxicilina, en comparación con el grupo placebo, durante los 12 meses de seguimiento. Sólo cuando se combinaron los pacientes de ambos grupos de tratamiento antibiótico se observó una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de CCI. Un dato interesante es que la presencia o ausencia de infección por C pneumoniae o H pylori no tuvo ningún efecto sobre la evolución.En un segundo estudio, Neumann y colaboradores^[21] de Munich, Alemania, determinaron si el tratamiento antibiótico frente a C pneumoniae previene la reestenosis tras la colocación de una endoprótesis vascular coronaria. En su ensayo clínico aleatorizado y con control doble ciego participaron 1010 pacientes consecutivos en los que se había colocado una endoprótesis vascular coronaria con buenos resultados. Los pacientes recibieron el antibiótico macrólido roxitromicina, 300 mg cada día durante 28 días, o bien placebo. La tasa de reestenosis angiográfica fue del 31 % en el grupo de roxitromicina, y del 29 % en el grupo placebo. Las tasas combinadas a 1 año de fallecimiento y de infarto de miocardio fueron del 7,1 % en el grupo de roxitromicina y del 6,0 % en el grupo placebo. Al intentar conseguir un resultado positivo, los autores observaron una interacción significativa entre el tratamiento y el título de anticuerpos frente a clamidias. Aunque los autores encontraron que los pacientes con títulos elevados frente a Chlamydia mostraban una reducción en la tasa de reestenosis al recibir roxitromicina, el resultado inevitable de estos análisis retrospectivos de un estudio en el que no se observó ningún efecto neto fue que ¡la roxitromicina aumentó la revascularización de los vasos en los pacientes con títulos bajos!

Datos de apoyo procedentes de áreas no clínicas

En la reunión, los datos obtenidos en ensayos clínicos con antibióticos fueron suplementados con los obtenidos en modelos animales. Oguchi y colaboradores^[22] de la Nihon University School of Medicine, Tokio, estudiaron los efectos del tratamiento de la infección en un modelo de ratón. Estos investigadores observaron que la infección por C pneumoniae acelera el desarrollo de la aterosclerosis en ratones con déficit de apoE, pero que el tratamiento con claritromicina tras la infección previene el desarrollo acelerado de la aterosclerosis.Es descorazonador, pero los estudios efectuados sobre animales de experimentación y los resultados obtenidos en ensayos clínicos de pequeño tamaño no aportan ninguna información definitiva acerca del papel que pueden desempeñar los antibióticos en el tratamiento de la aterosclerosis. Debemos esperar los resultados de los ensayos clínicos prospectivos de gran tamaño.El hecho de que la cantidad de patógenos debe ser considerada como un concepto que relaciona la infección crónica con la aterogénesis ha sido apoyado por los datos epidemiológicos presentados en esta reunión anual del ACC, en los que se sugiere que las infecciones dentarias (enfermedades periodontales) pueden contribuir a la progresión de la aterosclerosis. En una publicación presentada por Messas y colaboradores de Boston se investiga el efecto de las infecciones sistémicas subclínicas y repetidas por Porphyromonas gingivalis (un patógeno causante de enfermedad periodontal) sobre la formación de placa aterogénica en un modelo de ratón con aterosclerosis ApoE(+/-). Los ratones fueron infectados 10, 12 ó 15 semanas consecutivas por (10⁴ CFU), 2 veces a la semana. Las lesiones ateroscleróticas fueron dos veces mayores en los animales ApoE (+/-) infectados que en los ApoE (+/-) no infectados.

Conclusión

La validez de la hipótesis de que la infección contribuye a la aterosclerosis no ha sido establecida de manera definitiva, aunque la evidencia es cada vez más convincente, con varios estudios interesantes que han sido presentados en esta reunión anual del ACC. También se están acumulando pruebas de que las respuestas autoinmunes, quizá iniciadas por la infección, podrían ser otro uno de los mecanismos que contribuyen a la aterogénesis. Estos conceptos son excitantes e indudablemente servirán como núcleo de muchos estudios de investigación que se presentarán en las reuniones futuras.