Mutación genética podría prevenir el desarrollo de Alzheimer

Casi 30 millones de personas viven con la enfermedad de Alzheimer en todo el mundo, y se espera que esta asombrosa cifra se vea cuadruplicada en el año 2050. Sin embargo, los médicos no pueden ofrecer tratamientos efectivos, y los científicos no han sido capaces de precisar definitivamente el mecanismo subyacente de la enfermedad.

Un artículo publicado por la revista Nature, resalta los puntos más importantes de una investigación reciente que ofrece alguna esperanza en ambos tópicos, demostrando que unas pocas personas afortunadas tienen una mutación genética que, naturalmente, previene el desarrollo de la enfermedad. El descubrimiento no sólo confirma la principal sospecha de que es responsable de la enfermedad de Alzheimer, sino que también sugiere que la enfermedad podría ser una forma extrema del deterioro cognitivo que se ve en muchas personas mayores. La mutación (la primera que se ha encontrado que previene la enfermedad) se encuentra en un gen que produce β-amiloide proteína precursora (APP), que tiene una función desconocida en el cerebro y durante mucho tiempo se sospecha que está en el corazón de la enfermedad de Alzheimer.

β-Amiloide Proteína Precursora (APP)

APP fue descubierto hace 25 años en pacientes con formas hereditarias poco comunes de la enfermedad de Alzheimer que fueron descubiertas a mediana edad. En el cerebro, APP se descompone en una molécula más pequeña llamada amiloide-β. Grupos visibles, o placas de amiloide-β que se encuentran en las autopsias de cerebros de pacientes son una característica de la enfermedad de Alzheimer, pero los científicos han debatido durante mucho tiempo si las placas son una causa de la enfermedad neurodegenerativa o una consecuencia de otros cambios bioquímicos asociados con la enfermedad. El último hallazgo apoya otros estudios de genética que culpan a amiloide-β, y hacen de la proteína “el principal objetivo terapéutico”, dice Rudolph Tanzi, un neurólogo en el Hospital General de Massachusetts en Boston y miembro de uno de los cuatro equipos que descubrieron el papel de APP en la década de 1980.

Si las placas de amiloide-β se hubieran confirmado como la causa de la enfermedad de Alzheimer, se podría reforzar los esfuerzos para desarrollar fármacos que bloquean su formación con el fin de tratar o prevenir esta devastadora enfermedad, dice Kari Stefansson, director ejecutivo de “deCODE Genetics” en Reykjavik, Islandia, quien dirigió las últimas investigaciones. Él y su equipo descubrieron por primera vez la mutación comparando la secuencia completa del genoma de 1.795 islandeses, con sus historias clínicas. Los investigadores luego estudiaron la variante en casi 400.000 escandinavos más.

La variante es poco frecuente, pero tiene un gran impacto en quienes tuvieron la suerte de heredar incluso un solo ejemplar de la misma. Alrededor del 0,5% de los islandeses son portadores, como lo son 0.2-0.5% de los finlandeses, suecos y noruegos. En comparación con sus compatriotas que carecen de la mutación, los islandeses que lo llevan tienen cinco veces más probabilidades de llegar a los 85 años sin haber sido diagnosticado con Alzheimer. .

La mutación parece frenar el deterioro mental leve que experimenta la mayoría de las personas mayores. Los portadores son aproximadamente 7,5 veces más propensos que los no portadores de llegar a la edad de 85 años sin sufrir un deterioro cognitivo importante, o pérdida de la memoria. También se desempeñan mejor en las pruebas cognitivas que se administran tres veces al año a los islandeses que viven en hogares de ancianos.

Para Stefansson, esto sugiere que la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo son dos caras de una misma moneda, con una causa común: la acumulación de placas de amiloide-β en el cerebro, algo que se ve en menor grado en las personas de edad avanzada que no desarrollan completamente Alzheimer. “Los patólogos han sospechado siempre que había una superposición sustancial entre la enfermedad de Alzheimer y los cambios normales relacionados con la edad”, dice Stefansson. Un fármaco que imita los efectos de la mutación, dice, tendría el potencial tanto para frenar el deterioro cognitivo como para prevenir la enfermedad de Alzheimer.

Stefansson y su equipo descubrieron que la mutación introduce un único aminoácido que altera al APP. Este aminoácido se encuentra cerca del sitio donde una enzima llamada β-secretasa 1 (BACE1) normalmente recorta APP en pequeños trozos de β-amiloide, y la alteración es suficiente para reducir la eficacia de la enzima.

El bloqueo de BACE1 para tratar la enfermedad de Alzheimer no es una idea nueva. Las compañías farmacéuticas han estado trabajando en “inhibidores de BACE1” por más de una década, y varios se encuentran ahora en los ensayos clínicos. El estudio de Stefansson sugiere que el bloqueo de β-secretasa desde el recorte de APP, tiene el potencial de prevenir la enfermedad de Alzheimer, dice Philippe Amouyel, epidemiólogo en el Instituto Pasteur en Lille, Francia. Pero, “es muy difícil identificar el momento preciso en que este efecto del amiloide tóxico todavía puede estar modificando”, advierte. “Si este efecto debe ser bloqueado tan pronto como sea posible en la vida para proteger contra la enfermedad de Alzheimer, tendríamos que proponer un nuevo diseño de los ensayos clínicos” para identificar un tratamiento eficaz.

Julie Williams, un experto en la genética de la enfermedad de Alzheimer en la Universidad de Cardiff, Reino Unido, está de acuerdo en que el amiloide-β está fuertemente implicado en la investigación más reciente, pero añade que “todavía no dicen que es el único factor que debemos tener como objetivo, en términos de las terapias “.

Para Stefansson, los resultados también son una poderosa demostración de que toda la secuenciación del genoma puede descubrir las mutaciones raras que, sin embargo, ofrecen información sobre enfermedades comunes. Él argumenta que la mayoría de las diferencias humanas, incluyendo el riesgo de enfermedades, están determinadas por las variantes genéticas comunes que con cada inclinación presentan levemente las probabilidades de desarrollar una enfermedad.

Mutaciones más raras, por el contrario, tienden a inclinar el riesgo de enfermedad de forma mucho más pronunciada, pero sólo en un puñado de pacientes. “Las variantes raras no van a explicar una gran cantidad [de enfermedades], pero van a proporcionar las claves mecanicistas de cómo sucede todo esto”, dice Stefansson. Él y su equipo publicarán pronto los estudios sobre las variantes raras que influyen en el riesgo de otras enfermedades, incluyendo el cáncer de ovario y la gota. “Vamos a ver un montón de ellos”, dice.

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